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减肥药-常常缺乏营养的怪异疑似病例,让合作开发减肥药的生物学家找出了两个绝密

时间:2022-08-06人气: 作者: 147小编

▎华大基因黑格尔文本项目组撰稿

顶级期刊《自然科学》的早先三期上,刊载了一则与减肥药物相关的科学研究学术论文。

巴勒斯坦Mundolsheim曼自然科学科学研究院(Weizmann Institute of Science)、美国纽约玛格丽特皇太后理工学院(Queen Mary University of London)和希伯来语理工学院(Hebrew University of Jerusalem)的生物学家们进行密切合作,阐释了这款倍受高度关注的技术创新减肥药怎样宏观调控神经系统中的性趣长岗岭,从而达至掌控免疫力、化疗营养不良的目地。此项辨认出,也为竭尽全力密切合作开发捷伊减肥药物提供更多了关键的蛛丝马迹

讲起此项科学研究辨认出,共相于特定的夫妻俩:这个家庭中至少有8名成员重度营养不良——身体质量指数(BMI)超过70,是一般人的3倍

这家人的病史引起了希伯来语理工学院一名年轻博士生Hadar Israeli,也就是本科学研究第一作者的注意。这些营养不良症患者处于一种无论吃多少都觉得饿的状态,需要不断进食,因此越来越营养不良。而Israeli辨认出,这种情况与这家人共同拥有的两个基因突变密不可分——这个突变发生在黑皮质素-4(MC4)受体的基因上。

为什么MC4受体的区区两个突变就会产生这么严重的后果呢?带着这个问题,科学研究项目组开始探索MC4受体的结构。

常常缺乏营养,与神经系统中掌控性趣的长岗岭相关(图片来源:123RF)

过去的科学研究表明,MC4受体是下丘脑中掌控免疫力、热量摄入和能量消耗的两个关键分子。它就像性趣的长岗岭,默认状态为开启,发出的指令使我们感觉到处于饱的状态。随着身体能量减少,特定的饥饿激素会关闭MC4受体,使我们感到饿;饱餐一顿后,另一种激素可以再次激活MC4受体,让我们回到饱的状态。但这个饥饿长岗岭到底是怎么工作的,人们却并不清楚。

由于MC4受体通路对于免疫力的调节非常关键,科研人员很早就将其视为关键的药物靶点密切合作开发减肥药。就在2020年末,美国FDA批准了这款技术创新减肥药Imcivree(setmelanotide),用于化疗POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷的营养不良患者。这几个基因发生的变异都会干扰MC4受体通路,导致患者暴饮暴食。而setmelanotide作为一种靶向MC4受体的激动剂,可以有效掌控此类患者的体重。

首款获FDA批准的化疗特定基因缺陷引起的营养不良症新药(图片来源:参考资料[3])

为了理解MC4受体怎样被激活,生物学家们从细胞膜上分离出大量MC4受体,将其与setmelanotide结合,然后使用冷冻电镜(cryo-EM)技术确定了复合物的结构。

通过三维结构,科学研究人员辨认出,setmelanotide进入MC4受体的结合口袋,激活受体。这种方式正中靶心,直接启动了饱腹感的分子开关,甚至比天然激素更有效。此外,钙离子进入结合口袋,可以辅助增强药物与MC4受体的结合,同时干扰饥饿激素对MC4受体的作用。

这是两个出乎意料的辨认出。 科学研究负责人之一Moran Shalev-Benami博士说道,看来饱腹感信号可以与饥饿信号竞争,得益于钙的帮助,在进食后恢复饱的感觉。

图片来源:123RF

对MC4受体的结构分析还解释了科学研究人员最初的疑问,即MC4受体的基因突变会怎样干扰信号传导,最终导致患者无休止的性趣,不停地进食。

此外,科学研究人员从MC4受体的结构中辨认出了它与同家族其他类似受体的关键区别。根据这一结果,后续可以设计只与MC4受体结合的药物,以避免潜在的副作用。

对于了解MC4受体怎样激活,这些结果填补了空白。科学研究人员总结说,我们的科学研究有助于设计精准靶向MC4受体的药物,未来更好、更安全地帮助患者管理体重

参考资料

[1] Hadar Israeli et al., (2021) Structure reveals the activation mechanism of the MC4 receptor to initiate satiation signaling. Science Doi: 10.1126/science.abf7958

[2] The hunger games: Uncovering the secret of the hunger switch in the brain. Retrieved Apr. 17, 2021 from https://medicalxpress.com/news/2021-04-hunger-games-uncovering-secret-brain.html

[3] Rhythm Pharmaceuticals Announces FDA Approval of IMCIVREE™ (setmelanotide) as First-ever Therapy for Chronic Weight Management in Patients with Obesity Due to POMC, PCSK1 or LEPR Deficiency. Retrieved November 29, 2020, from https://www.globenewswire.com/news-release/2020/11/27/2135269/0/en/Rhythm-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-IMCIVREE-setmelanotide-as-First-ever-Therapy-for-Chronic-Weight-Management-in-Patients-with-Obesity-Due-to-POMC-PCSK1-or-LEPR-Defic.html

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